發(fā)布日期：2016-11-30
1.原研品種國(guó)外已經(jīng)退市、美國(guó)、日本和歐盟尚未明確規(guī)定有參比制劑，是否可以推薦國(guó)產(chǎn)品種作為參比制劑？
答：目前，按照《總局關(guān)于落實(shí)<國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)>有關(guān)事項(xiàng)的公告（2016年第106號(hào)）》的要求，企業(yè)找不到且無(wú)法確定參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展臨床有效性試驗(yàn)。
2.藥檢所用到的參比制劑由企業(yè)提供還是藥檢所自己解決？
答:復(fù)核檢驗(yàn)用的參比制劑由企業(yè)提供。
3.國(guó)辦發(fā)8號(hào)文中說(shuō)，找不到參比制劑的需要進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)，那么是先開(kāi)展藥學(xué)研究還是直接進(jìn)入臨床有效性試驗(yàn)？
答:藥學(xué)研究是仿制藥一致性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)，對(duì)于找不到參比制劑需要開(kāi)展臨床有效性試驗(yàn)的，如不涉及產(chǎn)品處方工藝的變更，可按照申報(bào)資料要求補(bǔ)充和完善相關(guān)藥學(xué)研究?jī)?nèi)容，同時(shí)通過(guò)備案開(kāi)展臨床有效性試驗(yàn)；如涉及處方工藝的變更，需要按照藥品注冊(cè)管理辦法的規(guī)定先進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)，批準(zhǔn)后再進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)。
4.一個(gè)緩釋品種在選擇參比制劑時(shí)，原研已停產(chǎn)，只有一個(gè)相同劑型相同規(guī)格但釋放機(jī)理不一樣的制劑，那可否作為參比制劑？
答: 通常對(duì)于相同品名不同釋放機(jī)理的緩釋制劑，情況較為復(fù)雜。對(duì)于釋放機(jī)理不一致的產(chǎn)品,可以用作研究的對(duì)象，但能否作為參比制劑還要視具體情況而定。
二、溶出研究類(lèi)
5.開(kāi)展溶出曲線人員是不是需要資質(zhì)認(rèn)證？
答:企業(yè)應(yīng)按照GMP對(duì)人員的相關(guān)要求開(kāi)展仿制藥一致性研究。
6.在溶出儀機(jī)械校驗(yàn)指導(dǎo)原則出臺(tái)前，已經(jīng)完成部分研究數(shù)據(jù)，是否可用？還是需要在機(jī)械校驗(yàn)之后重做一遍？
答:原則上所有溶出測(cè)定數(shù)據(jù)均應(yīng)在機(jī)械校驗(yàn)通過(guò)之后獲取。對(duì)于機(jī)械校驗(yàn)之前的數(shù)據(jù)是否可用，企業(yè)可自行評(píng)估可否使用及由此可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。
7.溶出方法驗(yàn)證是涉及到的4種介質(zhì)都要進(jìn)行線性、回收、耐用性、專(zhuān)屬性等方法驗(yàn)證嗎？如果做，在某一種介質(zhì)中溶解性很差，回收和線性還需要做嗎？
答：原則上應(yīng)對(duì)不同介質(zhì)中的方法學(xué)數(shù)據(jù)均進(jìn)行驗(yàn)證。當(dāng)某一介質(zhì)中溶解性很差，也應(yīng)進(jìn)行考察，可對(duì)具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果給予說(shuō)明。
8.參比制劑溶出曲線穩(wěn)定性考察中，是考察質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的1種介質(zhì)還是4種介質(zhì)都要進(jìn)行？一次是做12片還是6片？是1批還是3批？是否每個(gè)考察點(diǎn)取樣都要檢測(cè)？還是可以只取部分樣點(diǎn)檢測(cè)？
答：原則上4種溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性均要進(jìn)行考察。一般每次做12片以便于進(jìn)行F2因子比較，可先采用1批考察，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果決定是否需要增加。應(yīng)該對(duì)每個(gè)取樣點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)。
9.參比制劑溶出曲線批內(nèi)和批間差異較大，如何比較？如第一個(gè)取樣點(diǎn)變異系數(shù)大于20%，其余的取樣點(diǎn)也大于10%，如何進(jìn)行F2的比較？如三批參比制劑溶出曲線批間差異較大，如何確定參考用的參比曲線？
答:首先應(yīng)確認(rèn)是參比制劑本身的問(wèn)題，還是實(shí)驗(yàn)方法產(chǎn)生的。采用相同方法同時(shí)測(cè)定參比制劑和仿制制劑的溶出曲線，可以反映不同制劑體外溶出的差異。如參比制劑的確存在差異較大的情況，可將有關(guān)情況反映給復(fù)核單位。如確認(rèn)參比制劑溶出曲線批間差異較大是參比制劑本身問(wèn)題引起的，可將情況反映給復(fù)核單位。在采用相同方法開(kāi)展仿制制劑的體外溶出研究并與參比制劑進(jìn)行比較時(shí)，可嘗試擇中選擇其中的一條曲線。
10.對(duì)難溶性、非pH依賴(lài)性藥品，在選擇的幾種介質(zhì)中溶出行為相似，均小于85%，加表面活性劑又很相似，怎樣選出具有區(qū)分力的曲線？溶出曲線比較方法開(kāi)發(fā)要求優(yōu)化出至少一個(gè)條件下達(dá)到85%以上溶出，實(shí)際工作中如果當(dāng)BE一致時(shí)，沒(méi)有做到至少一個(gè)介質(zhì)大于85%溶出，審評(píng)會(huì)認(rèn)可嗎？
答: 溶出曲線的區(qū)分力是相對(duì)的，在研究時(shí)需要考察不同裝置、溶出介質(zhì)和體積、轉(zhuǎn)速、表面活性劑種類(lèi)和濃度等多方面的影響因素。 應(yīng)正確理解BE研究與溶出研究的關(guān)系。BE等效一致是判斷仿制制劑與原研制劑療效一致的重要判斷依據(jù)；溶出度研究是表征藥物制劑體外溶出行為的重要手段。建立至少有一條溶出量達(dá)85%以上的曲線，即是為了在溶出曲線研究建立的系列曲線中確立一個(gè)高溶解狀態(tài)的曲線，也可為今后確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。
11.溶出曲線測(cè)定時(shí)，藥物有降解，溶出量按主成分計(jì)算還是按總成分計(jì)算？如藥物在pH1.2的介質(zhì)中不穩(wěn)定，即1小時(shí)內(nèi)可能會(huì)降解2%，該怎么去研究？
答：根據(jù)具體情況，具體分析，通常計(jì)算的是主藥成分的總?cè)艹隽?，如果有一定量的降解，可以把降解的部分考慮合并計(jì)算。如對(duì)于酸中降解的產(chǎn)品，除考慮以上情況外，還需關(guān)注仿制制劑與參比制劑是否具有相同的降解和溶出行為。
12.對(duì)于15分鐘溶出度大于85%的藥物可不計(jì)算f2值，但某品種5分鐘和10分鐘的溶出度結(jié)果與參比制劑差異超過(guò)20%以上，是否判定仍為一致？
答：對(duì)于高溶解性、高滲透性且快速溶出的制劑，當(dāng)仿制制劑與參比制劑在15分鐘平均溶出量大于85%可認(rèn)為溶出曲線相似，可不再計(jì)算f2值進(jìn)行比較。
13.大規(guī)格與小規(guī)格膠囊在處方與工藝完全相同只是裝量不同，體外溶出曲線可否只與大規(guī)格進(jìn)行對(duì)比？
答:每個(gè)規(guī)格都應(yīng)進(jìn)行溶出曲線測(cè)定。處方與工藝完全相同，只是裝量不同，溶出曲線是否一致，也需要通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。
14.顆粒劑、散劑、干混懸劑如何進(jìn)行溶出曲線測(cè)定？
答：按照中國(guó)藥典的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行溶出曲線研究,對(duì)于未規(guī)定或無(wú)法進(jìn)行溶出檢查的劑型，可根據(jù)其特性進(jìn)行其他項(xiàng)目的質(zhì)量研究,從而達(dá)到與參比制劑相比較的目的。
三、其他
15.某品種查到很多標(biāo)準(zhǔn)，但是這些標(biāo)準(zhǔn)之間的方法差異較大，如何選擇?溶出實(shí)驗(yàn)中不同介質(zhì)使用的對(duì)照品溶液的配制方法如何選擇?
答:產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與產(chǎn)品質(zhì)量控制密切相關(guān)。同品種不同來(lái)源產(chǎn)品可能標(biāo)準(zhǔn)有差異，此種情況是存在的。對(duì)于企業(yè)自身產(chǎn)品的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，可以參考多種標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合企業(yè)產(chǎn)品的自身要求確定標(biāo)準(zhǔn)。原則上溶出實(shí)驗(yàn)中配制對(duì)照品溶液，盡量采用相同的溶出介質(zhì)作為溶劑，如果確定不同的溶出介質(zhì)配制的樣品溶液對(duì)檢測(cè)結(jié)果無(wú)差異，可選擇最簡(jiǎn)便易得的溶劑配制對(duì)照品溶液。
16.原標(biāo)準(zhǔn)中只是有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了方法改變，其他均未改變，未改變方法的還需要做方法學(xué)驗(yàn)證嗎？
答：針對(duì)改變和新增的檢驗(yàn)方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，同時(shí)也要整體考慮質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的全面提高。
17.如果具有區(qū)分力的溶出曲線進(jìn)入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)涉及變更，變更的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)由哪里批準(zhǔn)？如阿莫西林膠囊《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)為30min達(dá)到80%，參比制劑的溶出速度很慢，達(dá)不到80%，那一致性評(píng)價(jià)如何通過(guò)藥典?
答: 特征溶出曲線可列入企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，作為監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量的依據(jù)。如涉及到國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的變更，可向藥典委員會(huì)提出，由藥典委員會(huì)組織專(zhuān)家審訂。對(duì)問(wèn)題中所舉例，應(yīng)分析原因，研究參比制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的溶出條件是否一致，哪個(gè)溶出條件更科學(xué)合理？在評(píng)價(jià)過(guò)程中如證明參比制劑溶出條件更合理，可申請(qǐng)修訂《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)。
18.原料藥雜質(zhì)譜與原研的制劑比較，多了兩個(gè)小于萬(wàn)分之一的雜質(zhì)，這種情況怎么解決？
答:對(duì)仿制制劑與參比制劑的雜質(zhì)譜比較，首先可選取相同色譜條件進(jìn)行，比較仿制制劑和原研制劑的雜質(zhì)類(lèi)型、種類(lèi)和數(shù)量。對(duì)比原研，如果有多出來(lái)的雜質(zhì)，可參照國(guó)際通用技術(shù)要求執(zhí)行。
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