發(fā)布日期：2023-07-18
7月5日，在國務(wù)院新聞辦組織召開的“權(quán)威部門話開局”系列主題新聞發(fā)布會(huì)上，國家藥監(jiān)局副局長趙軍寧表示，2018年至今，國家藥監(jiān)局已經(jīng)批準(zhǔn)31個(gè)中藥新藥上市；同日，全國中成藥集采中選結(jié)果正式公布，平均降價(jià)49.4%。
近年來，在中醫(yī)藥系列利好政策推動(dòng)下，疊加中成藥集采不斷推進(jìn)，越來越多的藥企轉(zhuǎn)型創(chuàng)新研發(fā)，中藥創(chuàng)新成果日漸豐碩。在2023米思會(huì)分會(huì)——盈科瑞獨(dú)家協(xié)辦的【米交匯】中醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)合作論壇上，多位行業(yè)大咖齊聚一堂，探索中藥新藥開發(fā)新路徑。
“三結(jié)合”審評(píng)提速，“人用經(jīng)驗(yàn)”價(jià)值凸顯
近年來，系列政策接連發(fā)布，推動(dòng)構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系（簡(jiǎn)稱“三結(jié)合”），加快中藥新藥審評(píng)審批。
一直以來，中藥人用經(jīng)驗(yàn)主要來源于古籍醫(yī)案、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑及名老中醫(yī)等專家經(jīng)驗(yàn)方。但隨著中藥創(chuàng)新監(jiān)管政策實(shí)踐落地，“人用經(jīng)驗(yàn)”不直接等同于“人用數(shù)據(jù)”，更不是簡(jiǎn)單的堆砌病案資料。“中藥人用經(jīng)驗(yàn)通常在臨床實(shí)踐中積累，包含了在臨床用藥過程中積累的對(duì)中藥處方或者制劑臨床定位、適用人群、用藥劑量、療效特點(diǎn)和臨床獲益等的認(rèn)識(shí)和總結(jié)，要滿足臨床有需求、規(guī)律可重復(fù)、數(shù)據(jù)與證據(jù)三大關(guān)鍵點(diǎn)?！痹?023米思會(huì)分會(huì)——盈科瑞獨(dú)家協(xié)辦的【米交匯】中醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)合作論壇上，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院副院長楊忠奇先生如是說。
隨著“三結(jié)合”審評(píng)提速，“人用經(jīng)驗(yàn)”成為了中藥新藥注冊(cè)審評(píng)的重要證據(jù)之一，中藥新藥研發(fā)迎來新的發(fā)展機(jī)遇。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，近三年來CDE受理的中藥新藥IND申請(qǐng)數(shù)量呈逐年遞增態(tài)勢(shì)。
近年來中藥新藥IND情況
“1.1類新藥（中藥復(fù)方制劑）目前仍是研發(fā)的熱點(diǎn)，利用人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持注冊(cè)的局面曙光初現(xiàn)，其他來源的中藥復(fù)方制劑開發(fā)目前較少申報(bào)；1.2類新藥（中藥材的提取物及其制劑）研制漸熱，研發(fā)路徑逐漸明確?！被诮陙碇兴幮滤嶪ND申請(qǐng)情況，上海中醫(yī)藥大學(xué)張磊教授說道。從企業(yè)IND申請(qǐng)情況看，盈科瑞為領(lǐng)頭羊，目前已有5款1.1類中藥新藥獲批臨床，包括天癸蓯盈顆粒、杞菊顆粒、金連消風(fēng)顆粒、小兒二白止痛顆粒及理中消痞顆粒，涉及婦科、兒科、消化系統(tǒng)、皮膚科、五官科等治療領(lǐng)域。
“創(chuàng)新藥物主要有兩類，一類是原始創(chuàng)新，包括新成分、新靶點(diǎn)、新機(jī)制，還有中藥的新組方；第二類是劑型（等改良）創(chuàng)新，站在巨人肩膀上做迭代產(chǎn)品，可能會(huì)有更好的效果?！敝袊嗅t(yī)科學(xué)院中藥研究所資深研究員、北京盈科瑞創(chuàng)新醫(yī)藥股份有限公司董事長張保獻(xiàn)先生表示。
此外，張磊教授進(jìn)一步補(bǔ)充：“改良型新藥研發(fā)以2.3類（新增功能主治）為主，改劑型、改給藥途徑的品種逐漸增多，此外還出現(xiàn)了2.4類（工藝改變）新藥的申報(bào)，其研究內(nèi)容、研究目的值得關(guān)注。3.1類中藥新藥（經(jīng)典名方）的申請(qǐng)數(shù)量明顯增多，除抗疫品種以外的來源于經(jīng)典名方的3.2類新藥開發(fā)值得期待。”
針對(duì)不同質(zhì)量的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，楊忠奇院長分享了中藥新藥的幾個(gè)研發(fā)路徑：1、無任何人用經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)，遵循常規(guī)臨床試驗(yàn)路徑；2、人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)證據(jù)較弱，但可以為后續(xù)臨床研究設(shè)計(jì)提供依據(jù)，需先行探索性研究，再行確證性RCT；3、具有高質(zhì)量人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，且研究結(jié)果積極或顯示較明確的積極趨勢(shì)，后續(xù)可以直接開展確證性RCT；4、具有高質(zhì)量人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，且研究結(jié)果積極或顯示較明確的積極趨勢(shì)，后續(xù)可以直接開展確證性PCT；5、基于既往人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床研究所獲得的證據(jù)支持注冊(cè)；6、根據(jù)前瞻性研究所獲得的證據(jù)支持注冊(cè)；7、基于既往人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床研究所獲得的證據(jù)尚不充分，需要通過前瞻性研究增加證據(jù)強(qiáng)度支持注冊(cè)。
成分分析、組方配伍研究，打開中藥復(fù)方的“黑匣子”
中藥復(fù)方是中醫(yī)辨證用藥、防治疾病的主要形式和手段，也是中藥研發(fā)創(chuàng)新成果的重要體現(xiàn)。然而，中藥復(fù)方是一個(gè)高度復(fù)雜的體系，探索新策略、發(fā)展新技術(shù)，揭示中藥復(fù)方的作用機(jī)制和藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是創(chuàng)制中藥復(fù)方新藥的根本前提和基礎(chǔ)。
“雖然世界上已發(fā)現(xiàn)30多萬個(gè)活性天然化合物，但仍有大量高活性的天然化合物沒有開發(fā)成新藥，這主要受類藥性問題及成藥性問題的影響。”四川大學(xué)華西藥學(xué)院教授、原院長張志榮先生表示，影響天然化合物成藥性的主要因素有毒副作用大、透膜性差及穩(wěn)定性差，通過包合物與脂質(zhì)體技術(shù)、微囊/微球/納米技術(shù)、復(fù)合物技術(shù)、滲透泵技術(shù)、脈沖技術(shù)、透皮技術(shù)、長循環(huán)修飾、前藥手段等技術(shù)可提高天然化合物成藥性。
談及中藥復(fù)雜體系整合分析策略，中科院上海藥物所中藥首席科學(xué)家果德安教授提到了“化學(xué)-代謝-生物”三位一體系統(tǒng)分析方法，即發(fā)現(xiàn)化學(xué)成分、明晰體內(nèi)成分、確證藥效成分。通過多維多息、離線在線色譜-質(zhì)譜聯(lián)用以及液相-核磁聯(lián)用等中藥成分分析方法，破解中藥成分?jǐn)?shù)量多但含量低、難以分離和鑒定的瓶頸；發(fā)展中藥進(jìn)入體內(nèi)成分的代謝指紋圖譜分析方法，與質(zhì)譜等光譜技術(shù)聯(lián)用，明晰了中藥進(jìn)入體內(nèi)成分吸收、分布、代謝、排泄的規(guī)律；發(fā)展多層次、覆蓋疾病進(jìn)程的中藥藥效成分評(píng)價(jià)策略與技術(shù)方法。
從真實(shí)案例出發(fā)，揭示中藥復(fù)方制劑的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制，或許更能給從業(yè)者帶來啟示。張志榮教授介紹道，中醫(yī)藥治療輕中度高血壓高血脂獨(dú)具優(yōu)勢(shì)，松齡血脈康膠囊是根據(jù)“血脈同治”理念創(chuàng)制的新組方，首次將鮮松葉開發(fā)為藥材，并以此為君藥，加以葛根、珍珠層粉組方，通過活性成分導(dǎo)向方法、血清化學(xué)法、基因芯片等途徑，揭示該膠囊降壓降脂的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制，闡明組方的科學(xué)性與合理性。臨床研究表明，該膠囊降壓降脂療效確切，治療高血壓病顯效率61.26%，有效率84.11%；降脂顯效率40.8%，有效率78.6%。
“皮膚有毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器，經(jīng)皮給藥一般需先突破皮膚角質(zhì)層，囊泡凝膠就能很好地解決皮膚透過這一問題?！睆埍＋I(xiàn)董事長分享了馬錢子總堿囊泡凝膠的開發(fā)歷程。盈科瑞通過提取分離純化制得馬錢子堿含量約80%、士的寧含量約5%的有效部位，包裹于非離子型表面活性劑囊泡中制成囊泡凝膠劑型。該項(xiàng)目為國家十一五重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目直接滾動(dòng)進(jìn)入了十二五的重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目，于2018年獲得臨床批件，目前正在開展I期臨床，適應(yīng)癥為膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎寒阻脈絡(luò)證引起的疼痛腫脹。
合理設(shè)計(jì)臨床方案，助力中藥新藥開發(fā)
一款新藥從開發(fā)到獲批，一般需要經(jīng)歷臨床前研究（藥學(xué)研究、藥效學(xué)研究、毒理學(xué)研究）、臨床研究（I期臨床、II期臨床、III期臨床等）、藥監(jiān)局審批/備案等階段。在新藥研發(fā)過程中，臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)十分重要，其恰當(dāng)與否將決定著該臨床試驗(yàn)?zāi)芊裢ㄟ^倫理委員會(huì)，將影響試驗(yàn)預(yù)期目標(biāo)能否達(dá)到，試驗(yàn)結(jié)果是否準(zhǔn)確可信，結(jié)論是否可靠等。
“好的臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)需同時(shí)具備科學(xué)性和可操作性，方案的制定需要由申辦方、研究者、流行病專家、統(tǒng)計(jì)學(xué)專家、GCP專家等多方參與。”上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)主任元唯安先生說道。
在中藥新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)過程中，有幾個(gè)關(guān)鍵問題值得關(guān)注：
一、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)要遵循對(duì)照（有參照物）、隨機(jī)（機(jī)會(huì)均等）和重復(fù)（足夠樣本）的原則，這是減少臨床試驗(yàn)偏倚的基本保障；
二、選擇合適的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型，包括平行組設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、成組序貫設(shè)計(jì)、加載設(shè)計(jì)、劑量-效應(yīng)研究設(shè)計(jì)、傘式設(shè)計(jì)、籃子設(shè)計(jì)、真實(shí)世界研究等；
三、明確中藥的臨床定位，包括治療疾病、緩解癥狀、前期臨床使用、臨床前藥效研究等；
四、受試者的選擇與退出，制定受試者的診斷標(biāo)準(zhǔn)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、剔除病例標(biāo)準(zhǔn)等；
五、對(duì)照的設(shè)置，包括安慰劑對(duì)照及陽性藥物對(duì)照。需要注意的是，設(shè)計(jì)安慰劑對(duì)照時(shí)要考慮倫理風(fēng)險(xiǎn)；設(shè)計(jì)陽性藥物對(duì)照時(shí)，所選陽性藥必須是公認(rèn)、有效藥物，且應(yīng)該在說明書標(biāo)明的適應(yīng)癥人群、劑量、給藥途徑、給藥間隔、給藥周期范圍內(nèi)使用；
六、樣本量的確定，通常依據(jù)試驗(yàn)的主要指標(biāo)（療效和或安全性終點(diǎn)）來確定，同時(shí)應(yīng)考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、比較類型等；
七、給藥方案，包括給藥劑量、給藥方法、療程、合并治療等；
八、有效性指標(biāo)觀測(cè)與評(píng)價(jià)，包括療效觀測(cè)指標(biāo)、主要療效及次要療效指標(biāo)、中醫(yī)證候、療效指標(biāo)觀測(cè)時(shí)點(diǎn)等；
九、安全性指標(biāo)觀測(cè)與評(píng)價(jià)，包括所有不良事件、一般體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等。
結(jié)語
在“三結(jié)合”中藥審評(píng)證據(jù)體系下，推動(dòng)建立與中藥臨床定位相適應(yīng)、體現(xiàn)其作用特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，正成為新時(shí)期中醫(yī)藥邁向高質(zhì)量發(fā)展的重要?jiǎng)?chuàng)新路徑。在此背景下，中藥創(chuàng)新藥將迎來新的發(fā)展機(jī)遇，龍頭企業(yè)或持續(xù)受益。
來源：米內(nèi)網(wǎng)
作者：君臣佐使
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